胰岛素神经炎的临诊应对
李玉成杨震张洪梅李晓永张伟伟钮忆欣苏青
中华内分泌代谢杂志,,32(11):-.
一、病例介绍
患者，男性，43岁。因"发现血糖升高3个月，手足麻木刺痛2个月余"于年7月13日入院。患者于入院前3医院体检时发现血糖升高，测空腹血糖16.5mmol/L，HbA1C11.3%，无明显口干多饮、多尿，胃纳正常，无明显饥饿感，体重无明显下降，无四肢感觉异常及疼痛，无心悸、出汗、性情急躁等症状，医院诊断为"2型糖尿病"，给予胰岛素泵强化治疗，血糖迅速得到控制，遂改为预混胰岛素皮下注射(优思灵30R，早18U，晚16U)治疗，血糖仍能良好控制。胰岛素降糖治疗2周后，无明显诱因下患者出现手足麻木并逐渐加重，后出现四肢针刺样疼痛，行走时疼痛不加重，两侧大腿内侧、腹股沟、阴囊区疼痛更显著，严重时夜不能眠，影响劳动及正常生活。医院行肌电图检查提示"左、右隐神经损害"，予以营养神经药物治疗效果不佳转至我院。既往体健，职业农民，抽烟20年，平均30支/d；少量饮酒史20余年，诊断糖尿病后烟酒已戒。患者母亲有2型糖尿病。
体格检查：身高cm，体重50kg，体重指数(BMI)17.3kg/m2。神志清楚，对答切题。全身皮肤黏膜完好，无红肿、黄染、破溃及皮温升高，淋巴结及甲状腺未触及肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及干、湿性罗音。心率70次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未触及。脊柱无压痛、叩痛。双下肢无浮肿，双侧足背动脉搏动良好。神经系统检查：生理反射存在，双侧腹股沟、阴囊区、四肢有痛觉过敏(轻触有疼痛但重触疼痛无明显加重)，温度觉、震动觉、10g尼龙丝试验未见异常，踝反射未引出，四肢肌力正常，双侧病理征未引出。
实验室检查：空腹血糖4.42mmol/L；餐后2h血糖4.23mmol/L；空腹C肽0.76ng/ml(正常参考范围1.1～4.4，下同)；餐后2hC肽0.95ng/ml；空腹胰岛素76.50pmol/L(13.0～)；餐后2h胰岛素.57pmol/L；HbA1C7.0%(4%～6%)；谷氨酸脱羧酶抗体(GAD)-胰岛细胞抗体(ICA)-胰岛素自身抗体(IAA)：阴性；甲状腺功能：TT31.84nmol/L(0.92～2.79)；TT.90nmol/L(58.1～.6)；FT35.42pmol/L(3.5～6.5)；FT.51pmol/L(11.5～22.7)；TSH1.41μIU/ml(1.55～4.78)；rT30.86ng/ml(0.16～0.95)；甲状腺球蛋白(Tg)4.92ng/ml(1.15～.77)；TSH受体抗体(TRAb)0.30IU/L(0～1.75)；甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)28.00IU/ml(60)；甲状腺球蛋白抗体(TgAb)32.50U/ml(0～60)；24h尿蛋白定量87.56mg/24h(0～)；尿白蛋白肌酐比值11.00mg/g(0～30)；骨代谢：Ⅰ型胶原羟基端肽β降解产物(β-CTX)0.41ng/ml(≤0.)；总Ⅰ型前胶原氨基端延长肽(P1NP)63.52ng/ml(17.67～96.76)；骨钙素14.97ng/ml(14～70)；总25-羟维生素D22.16ng/ml(20.0)；甲状旁腺素15.26ng/ml(15～65)；血、尿、粪常规、肝功能、肾功能、血脂、血电解质、心肌酶、凝血功能、肿瘤标志物(AFP、CEA、CA、CA、NSE、SCC)均未见异常。
辅助检查：心电图：正常心电图。胸片：两肺纹理增多。超声：双侧甲状腺、甲状旁腺区域内未见肿块；双侧颈部未见肿大淋巴结；肝脏血管瘤可能，胰、脾、双肾未见占位，胆囊未见结石，双侧输尿管未见扩张。双侧睾丸少量鞘膜积液，双侧睾丸及附睾未见异常。双侧腹股沟区淋巴结稍大。左颈动脉、双侧股总动脉、股浅动脉、腘动脉、右侧股深动脉斑块形成；双侧肾动脉未见明显狭窄。72h血糖监测：血糖波动系数1.3，血糖平均值5.7mmol/L，高血糖时间比7.8mmol/L(5.0%)，11.1mmol/L(0.0%)，低血糖时间比(3.9mmol/L；7.0%)。动态心电图及动态血压：窦性心律，房性早搏，血压昼夜节律正常。骨密度：正常，T值1.0。MRI：右侧放射冠及皮层下腔隙灶，右侧大脑中动脉管腔显示欠清。L3-4椎间盘向左突出，L4-5椎间盘膨出，腰椎退变。眼底照相：正常眼底。肌电图：(1)肌电图：所检测肌肉均正常。(2)神经传导速度：双正中神经、右尺神经、双腓神经运动传导速度减慢，双腓肠神经感觉传导速度减慢。肌电图诊断：双侧正中神经、右尺神经、双腓神经、双腓肠神经损害。
二、诊治思路
该患者糖尿病诊断明确，有手足麻木、刺痛，且神经传导速度减慢，故患者的疼痛很容易想到为糖尿病周围神经病变所致。但糖尿病周围神经病变引起的疼痛往往为慢性起病，具有长度依赖性的特点(即远端更易受累)，较少累及双侧腹股沟和会阴部。此外，糖尿病周围神经病变为糖尿病微血管并发症，其发病与血糖控制不佳有关，往往出现于长期血糖控制不佳者，血糖的良好控制一般不会使其加重。本例患者糖尿病病程较短，在接受治疗前无四肢感觉异常及疼痛，在用胰岛素控制血糖后很快出现四肢疼痛，不能用糖尿病周围神经病变解释。
脊柱病变是引起四肢感觉异常、疼痛的常见原因之一，如颈椎的病变引起单侧或双侧上肢肢体的感觉异常甚至疼痛；腰椎的病变引起单侧或双侧下肢的感觉异常及疼痛，但脊柱病变引起的肢体疼痛症状往往伴有其他症状，并在某种特定体位下症状能缓解或加重，如颈椎病变可伴有头晕，腰椎病变可有局部的疼痛，弯腰劳作或遇冷使症状加重等，但一般不会伴有腹股沟、阴囊等部位的痛觉过敏。本例患者虽MRI显示L3-4椎间盘向左突出、L4-5椎间盘膨出、腰椎退变，但不能用腰椎病解释胰岛素治疗后出现的疼痛。
脑血管病变或中枢神经系统病变也可以引起肢体的感觉异常及疼痛，即所谓中枢性疼痛(centralpain)。中枢性疼痛常为单侧，伴有肌力减退，除疼痛外还有其他临床表现及影像学特点。该患者临床表现及影像学检查结果不支持脑血管病变等引起的中枢性疼痛。
局部的严重动、静脉血管病变如动脉栓塞、淋巴管炎可引起患肢局部的感觉异常甚至疼痛，但此种疼痛一般不会累及腹股沟、阴囊区域，且不会出现皮肤痛觉过敏。此外，血管及淋巴管疾病引起的疼痛常伴有其他局部体征，如肿胀、肤温肤色改变等，血管超声等检查能显示血管病变。该患者临床表现及血管超声所见均不支持。
骨质疏松可引起疼痛症状，以腰背部疼痛为常见，也可出现全身骨骼疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，严重时翻身、坐起及行走困难，可出现驼背、身高变矮、脊柱畸形(后凸)和伸展受限，易发生脆性骨折。但骨质疏松所致疼痛也不会累及腹股沟、阴囊区域，亦不会出现皮肤痛觉过敏。该患者既往体健，无类风湿性关节炎史，无糖皮质激素使用史，无骨质疏松症家族史，血骨代谢指标、骨密度等检查均不支持骨质疏松。
其他特殊原因引起的感觉异常及疼痛(如神经毒性药物、食物、肾功能不全代谢毒物、肿瘤等对神经的损伤)，除疼痛症状外，往往还伴有其他表现及相应病史。患者疼痛特点、病史、体检及辅助检查结果均不支持。
该患者的疼痛出现于胰岛素治疗后，考虑为胰岛素神经炎所致。
三、背景回顾
胰岛素神经炎是一种治疗诱导的、以疼痛为主要表现的急性小纤维神经病变，由Caravati于年首次报道[1]。Caravati当时报到的是1位女性糖尿病患者，使用胰岛素治疗4周后出现下肢麻木、疼痛，尽管使用了止痛剂和镇静剂，疼痛仍持续加重，但停用胰岛素3天后虽有严重高血糖但疼痛缓解，复用胰岛素后再度出现疼痛。Caravati认为患者之疼痛系使用胰岛素所致，因而称之为"胰岛素神经炎(insulinneuritis)"。后来的研究显示，"胰岛素神经炎"这一名称并不确切，因为此类疼痛既非胰岛素治疗所特有(口服降糖药治疗亦可诱发)，亦无神经炎的证据。引起该病的根本原因是血糖的快速控制，而非胰岛素的使用。
Tesfaye等[2]认为"胰岛素神经炎"是由于血糖快速控制所诱发的以疼痛为主要表现的神经病变，因而称之为"快速血糖控制所致急性痛性神经病变(acutepainfulneuropathyofrapidglycaemiccontrol)"，Gibbons等[3]则称之为"治疗诱导的糖尿病神经病变(treatment-inducedneuropathyofdiabetes)"，属于糖尿病的急性医源性并发症。不过，由于习惯的原因，很多学者仍称之为"胰岛素神经炎"[4]。
四、发病机制
病理上受累神经的神经纤维再生活跃，无炎症细胞浸润。关于该病神经痛的发病机制目前尚未完全阐明，可能与下列因素有关：(1)神经纤维再生和异位冲动形成(ectopicgenerationofimpulse)，由Llewelyn等[5]提出。Llewelyn等[5]对1例胰岛素泵治疗诱发的胰岛素神经炎患者行腓肠神经活检，发现轴突再生活跃而神经纤维退变不明显。高血糖引起轴突损伤、变性，血糖正常后损伤的轴突再生。神经纤维缓慢的再生一般不引起疼痛，但神经纤维急性损伤后快速而活跃的再生则可引起疼痛，此种疼痛与再生的轴突出芽(regeneratingaxonsprout)产生异位神经冲动有关。随着再生轴突的成熟，神经痛会逐渐改善。(2)再生神经纤维高兴奋性(hyperexcitability)学说[6]，认为再生的无髓纤维兴奋性增高而产生疼痛。随着再生神经纤维的成熟，这种高兴奋性慢慢消失，疼痛遂缓解。(3)神经内膜缺血(endoneurialischemia)学说，由Tesfaye等[2]提出。他们通过对患者的腓肠神经荧光素血管造影(fluoresceinangiography)发现胰岛素神经炎患者神经外膜血管增生，其表现类似于糖尿病视网膜病变患者视网膜的新生血管，且存在神经外膜动静脉短路(epineurialarterio-venousshunt)。神经外膜血管增生加上神经外膜动静脉短路的形成使得供给神经内膜的血液流向神经外膜，形成所谓"窃血效应(stealeffect)"，从而造成神经内膜缺血，于是引起神经痛。(4)能量危机(energycrisis)学说。Low等[7]认为严重高血糖可引起神经内膜水肿(endoneurialedema)，毛细血管间距离增加，导致缺血、缺氧。快速的血糖改善(即使没有低血糖)使神经细胞能获得的葡萄糖减少，引起神经细胞能量危机。此外，Kihara等[8]观察到静脉输注胰岛素可引起糖尿病大鼠神经内膜氧分压降低，提示胰岛素本身也可能诱发神经细胞能量危机。无髓纤维比有髓纤维拥有更大的表面积/体积比(surfaceareatosizeratio)，对血糖快速改善引起的能量危机更为敏感(这在一定程度上解释了该病为何累及小纤维)。血糖快速改善诱发的能量危机不仅存在于神经细胞，也存在于视网膜病变和肾脏。胰岛素神经炎患者如果同时存在糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病，也可观察到视网膜病变和肾病的短期恶化，亦支持能量危机学说。(5)相对低血糖学说。由于低血糖可引起神经损害[9,10]，而胰岛素神经炎患者又存在血糖控制过快的病史，因此Dabby等[11]认为该病可能与低血糖有关。但在Dabby等[11]报到的6例患者中没有观察到低血糖，他们认为由于患者以前的血糖很高，快速而严格的血糖控制使得神经细胞相对低糖，诱导轴突变性，从而引起急性神经病变。不过，这种观点未获广泛支持。Gemignani[12]指出，低血糖诱导的神经病变主要累及大的运动神经纤维而不是小的感觉神经纤维。(6)神经细胞凋亡学说。Honma等[13]在体外研究中发现，急性葡萄糖剥夺可使高糖培养的背根神经节细胞凋亡。不过，目前尚未见胰岛素神经炎患者神经细胞凋亡增加的报到。(7)自身免疫学说。Wilson等[14]曾报到，胰岛素神经炎与抗胰岛素抗体有关，但未被其他研究证实。
随着强化胰岛素治疗的普及，血糖控制不佳的患者获得快速血糖控制并不罕见，但这些患者中只有很少部分出现胰岛素神经炎。为何大多数有快速血糖控制史的患者不出现胰岛素神经炎，目前并不清楚。
临床特点、诊断和治疗
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